科技前沿最新分析，2022年七大前沿科技详解？

摘要：近日，未来一年对科学产生影响”的7项技术进行了综述。这些技术包括完整版基因组、蛋白质结构解析、量子模拟、精确基因组调控、靶向基因疗法、空间多组学、基于CRISPR的诊断等。

从基因编辑到蛋白质结构解析，再到量子计算，以下七项技术或在科学界产生重大影响。端粒到端粒（T2T）合作组正在对所有染色体进行测序。来源：Adrian T. Sumner/SPL

01

完整版基因组

2021年5月，该联合研究项目声称发现第一个端粒至端粒的人类基因组序列，使用人类共识基因组序列图谱GRCh38增加了近2亿新碱基对，并为人类基因组计划写上了最后一章。

最早发布于2013年的GRCh38基因组序列图谱是一个具有价值的研究工具，它是绘制基因序列读数的“脚手架”，但它也存在许多漏洞，其主要问题在于基因序列读数虽然精确，但过于简短，无法明确绘制高度重复的基因组序列，包括：覆盖染色体末端的端粒，细胞分裂期间协调新复制DNA分裂的着丝粒（centromeres）。

　　长度测序技术被证明是改变游戏规则的技术，该技术是美国太平洋生物科学公司和英国牛津纳米孔技术公司共同开发的，它能在一次性基因序列读取中，对数万至数十亿个碱基对进行排序，但至少在测序初期，并不是没有错误。时值2020年，T2T项目研究人员重建了他们的第2、3条单独染色体——X和8，然而，太平洋生物科学公司的测序工作已取得重大进展，T2T科学家能检测到长时间重复序列的微小变化，这些微妙的“指纹”使长而重复的染色体片段变得更易处理，基因组剩余部分则很快排列起来，牛津纳米孔技术公司还捕获了许多调节基因表达的DNA修饰，同时，T2T基因测序能在基因组范围内绘制“表观遗传标记”。

　　已测序的T2T基因组源自包含两组相同染色体的细胞株，正常的二倍体人类基因组的每个染色体有两个版本，目前研究人员正在研究“阶段策略”，能够自信地将每个序列分配给合适的染色体副本。

T2T项目首席研究员之一、纽约洛克菲勒大学遗传学家埃里希·贾维斯（Erich Jarvis）说：“我们的目标是掌握平均97%的人类等位基因多样性，我认为未来10年之内，我们能将端粒至端粒基因组测序作为常规操作，同时，我们希望利用完整的基因组装配能力提供地球每种脊椎动物的完整基因组序列。”

02

解析蛋白质结构

此前研究人员很难衡量蛋白质结构的功能，在过去两年时间里，科学实验和计算领域取得的进步，为研究人员以前所未有的速度和分辨率解析蛋白质结构。由DeepMind子公司Alphabet开发的AlphaFold2结构预测算法基于“深度学习”策略，能推算出氨基酸序列折叠蛋白质的结构。该算法自2021年7月发布以来，已被应用于蛋白质组学，用于确定人类和20个模型生物中表达的所有蛋白质结构，以及Swiss-Prot数据库中近44万个蛋白质结构，大幅增加了高可信度建模数据的蛋白质数量。

　　与此同时，低温电子显微镜的技术改进使研究人员能以实验方法解决最具挑战性的蛋白质和复合物，低温电子显微镜采用电子束扫描快速冻结的分子，生成多个方向的蛋白质图像，然后可以通过计算重新组装成一个蛋白质3D结构。2020年，低温电子显微镜硬件和软件的改进使研究团队能够生成分辨率小于1.5埃的水平解析蛋白质结构，捕捉到单个原子的位置。纽约结构生物学中心西蒙斯电子显微镜中心副主任布里奇特·卡拉格（Bridget Carragher）说：“此前我们曾深入讨论‘原子分辨率’这个术语，但它仅是接近原子，目前我们实验证实获得原子等级清晰度解析蛋白质结构是可行的。”

　　还有一种相关方法，即低温电子断层扫描（cryo-ET），它可以捕捉冷冻细胞薄片中自然蛋白质特征，但利用该技术解析复杂而拥挤的图像仍存在困难。卡拉格说：“采用机器学习世界的先进算法是必不可少的，相信未来我们能解决棘手的科学难题。”

03

量子模拟

原子肯定都是原子尺寸的。但在正确的条件下，原子能处于高度激发态，直径变为1微米或更大。通过对数百个原子精心排列的阵列进行可控激发，物理学家证明了他们可以解决很有挑战的物理学问题，进而超越传统计算机的极限。

量子计算机以量子比特为单位处理数据。量子比特通过名为纠缠（entanglement）的量子力学现象耦合在一起，进而在一定距离内相互影响。相对于经典计算机中相同数量的比特，这些量子比特可以显著提高算力。

多个团队已经成功利用单个离子作为量子比特，但它们所带的电荷使之难以进行高密度组装。法国国家科学研究中心（CNRS）的Antoine Browaeys和哈佛大学的Mikhail Lukin等物理学家正在研究另一种方法。他们的团队使用光学镊子将不带电原子精确固定在紧密排列的2D和3D阵列中，然后用激光将这些粒子激发成大直径的里德堡原子（Rydberg atom），使其与附近原子纠缠[10,11]。韩国科学技术院的物理学家Jaewook Ahn解释道，“里德堡原子系统是独立可控的，它们的相互作用可以打开和关闭。”这反过来又赋予了其可编程性。

这种方法在短短几年里就大放异彩，技术进步让里德堡原子阵列的稳定性和性能双双得到提升，量子比特的数量也从几十个迅速扩展到几百个。虽然该技术的早期应用主要集中在已经提出的问题上，如材料性能的预测，但它的用途非常广泛。Browaeys说：“目前为止，理论学家提出的任何理论模型都有其实现方法。”

该领域的先锋人士已经成立了公司，目前正在开发供实验室使用的里德堡原子阵列系统，Browaeys预计这种量子模拟器将在一两年内投入商用。这项工作也为量子计算机的广泛应用铺平了道路，包括在经济学、物流和加密领域的应用。研究人员还无法确定这项创新技术在计算领域中的地位，但Ahn将其比作莱特兄弟在航空领域的早期摸索。他说：“第一架飞机毫无交通优势可言，却改变了整个世界。”

04

精确的基因组调控

尽管CRISPR-Cas9技术拥有惊人的基因组编辑能力，但它更适用于让基因失活而非基因修复。这是因为Cas9酶靶向基因组序列虽然还算精准，但细胞对随后双链切割的修复却并不精准。CRISPR-Cas9修复通常由一种称为非同源末端连接（non-homologous end-joining）的过程介导，经常会混入小片段插入或缺失的问题。

哈佛大学化学生物学家刘如谦（David Liu）指出，大多数遗传疾病需要的是基因修正而非基因破坏。刘如谦和他的团队已经为此开发了两种很有前景的方法。这两种方法都利用了CRISPR精准的靶向能力，同时限制了Cas9在该位点切割DNA的能力。第一种方法叫做碱基编辑（base editing），能将催化受损的Cas9与一种酶结合，这种酶能将一种核苷酸转化为另一种——例如将胞嘧啶转化为胸腺嘧啶，或是将腺嘌呤转化为鸟嘌呤（参见
Naturehttps://doi.org/hc2t; 2016；CRISPR技术又上一层楼！现在可以编辑DNA单个碱基了）。不过，目前只有特定的碱基-碱基转换方法可以使用这种方法实现。第二种方法是引导编辑（prime editing），也是该团队最新的研究成果，能将Cas9与逆转录酶联系起来，并使用一种经过修改的向导RNA，这种向导RNA可以将所需的编辑内容整合到基因组序列中（见Nature574, 464–465; 2019；基因编辑研究又下一城：更精准的CRISPR工具面世）。

2016年首次报道的碱基编辑正在走向临床应用：刘如谦在美国坎布里奇市创立的Beam Therapeutics公司在11月获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，允许其在人体内首次试验该技术，用于修复导致镰状细胞病的基因。

虽然引导编辑的出现时间还不久，但它一直在升级换代，发展前景也很明朗。首尔延世大学医学院的基因组编辑专家Hyongbum Henry Kim和他的团队证明，使用引导编辑修正小鼠的视网膜基因突变，可以达到16%的有效率[12]。他说：“如果我们使用最新报道的更先进的版本，效率还会得到更大的提升。”刘如谦团队还发现，引导编辑可以帮助将基因尺寸大小的DNA序列插入基因组，有望成为一种更安全、更严格可控的基因疗法[13]。刘如谦说：“虽然这个方法的有效率不算高，但即使是很少的修复，也可以大有裨益。在某些情况下，如果你能以10%甚至1%的有效率替换一个基因，这种病就有救了。”

05

靶向基因疗法

基于核酸的药物可以在临床上产生重大影响，但它们可应用的组织仍有诸多限制。大多数药物要么只能局部给药，要么需要从患者体内提取细胞进行体外处理后，再移植回去。但有一个例外——肝脏。肝脏可以过滤血液，经证实是选择性药物递送的可靠靶点。这种情况下，静脉注射甚至是皮下注射都可以使用。

近年来，腺相关病毒是许多基因治疗工作的首选载体，相关动物研究表明，理性选择合适的病毒，结合组织特异性基因启动子，可以实现高效、器官靶向治疗。然而，相关病毒有时难以大规模生产，并潜在引起人体免疫反应，破坏疗效或者产生身体不良反应。

脂质纳米颗粒提供了一种非病毒的替代方法，之前研究人员发表的研究报告强调了脂质纳米颗粒具有组织特异性送递的潜力，例如：研究人员能快速生成和筛选识别脂质纳米颗粒，使其有效在肺等器官实现靶向治疗。荷兰埃因霍温理工大学生物医学工程师罗伊·范德米尔（Roy van der Meel）称，目前首次研究表明，如果对这些脂质纳米颗粒进行系统筛选，并且改变它们的成分，就可以改变它们在生物体中的分布。

06

空间多组学分析

单细胞组学的迅速发展意味着研究人员可以常规地从单个细胞中获得遗传、转录、表观和蛋白质组学的见解，有时是同时获取，但是单细胞技术在将细胞从原生环境中剥离过程中，也失去了关键信息。2016年，瑞士皇家理工学院乔基姆·伦德伯格（Joakim Lundeberg）设计了一种策略克服了该问题，他和同事使用条形码寡核苷酸（RNA或者DNA短链）制作载玻片，该载玻片能从完整的组织切片中捕获信使RNA，这样每个转录RNA可以依据条形码被分配至样本中的特定位置，他说：“无人相信我们能从组织切片中提取全转录RNA分析，但事实证明，该策略非常简单。”

　　此后空间转录组学技术倍受科学家青睐，目前已有多个商业系统进行应用，包括：10x Genomics公司推出的Visium空间基因表达平台，该平台系统基于伦德伯格的最新技术。随着学术团队不断开发创新的方法，将不断增加深度和空间分辨率来绘制基因表达。

　　现在研究人员正在空间地图领域进一步叠加“分层组学见解”，例如：美国耶鲁大学生物医学工程师Rong Fan开发了一个名为DBiT-seq16的平台，该平台采用一个微流体系统，可以同时为数千个mRNA转录基因和数百个蛋白质标注寡核苷酸标签抗体。

07

基于CRISPR技术的诊断

CRISPR-Cas系统精确切割特定核酸序列的能力，源于它作为细菌“免疫系统”对抗病毒感染的作用。这一联系激发了最早使用这项技术的研究人员去思考其对病毒诊断的适用性。麻省理工学院-哈佛大学博德研究所的遗传学家Pardis Sabeti说：“发挥它们与生俱来的功能很正确，毕竟它们已经演化了几十亿年。”

同时，RNA扩增可以提高对微量病毒序列的灵敏度，研究人员现已开发一种微流体系统，仅利用几微升样本中扩增出的基因物质，就能同时筛选多种病原体。现在科学家已掌握一种同时检测21种病毒的方法，而每个样本的成本不足10美元。此外，研究人员还开发出基于CRISPR技术的工具，可以同时检测169种以上的人类病毒。

杜德纳称，其他Cas酶可以充实诊断工具箱，包括Cas12蛋白，它表现出与Cas13相似的特性，但其目标是DNA而不是RNA。总体而言，这些技术可以检测范围更广的病原体，甚至可以有效诊断其他非传染性疾病。

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